Болезнь Паркинсона. Основные направления лечения
Е.И. Гусев - акад. РАМН, д.м.н.; А.Б. Гехт - д.м.н., проф.
Кафедра неврологии и нейрохирургии (зав.кафедрой - акад. РАМН, проф. Е.И. Гусев) РГМУ, Москва

Болезнь Паркинсона - хроническое, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обусловленное в основном утратой дофамин-содержащих клеток нигростриарного пути и характеризующееся следующими основными симптомами - брадикинезией, тремором, ригидностью.

Заболевание названо по имени Джеймса Паркинсона (James Parkinson, 1817), описавшего симптомы болезни в книге "Эссе о дрожательном параличе" (An essay on the shaking palsy).

Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Эпидемиологические исследования указывают на то, что болезнь Паркинсона наблюдается во всех этнических группах и встречается с равной частотой у мужчин и женщин. Заболеваемость составляет около 20 на 100 000 населения, распространенность - 120-180 на 100 000 и достигает 1% в популяции лиц старше 60 лет (R.Martilla, U.Rinne, 1989).

По данным Z-X. Zhang, G. Roman (1993), распространенность в различных возрастных группах составляет 18-234 на 100 000 населения. Заболевание встречается, как правило, в пожилом и старческом возрасте. По данным Mutch и соавт. (1986), средний возраст начала заболевания составляет 65,3+12,6 года, распространенность в популяции лиц старше 85 лет - 2205,3 на 100 000.

Паркинсонизм обычно характеризуется классическим сочетанием брадикинезии, ригидности и тремора. На поздних стадиях болезни присоединяется постуральная неустойчивость. Согласно клиническим диагностическим критериям (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank), наличие брадикинезии в сочетании по крайней мере с одним из трех остальных симптомов необходимо для постановки диагноза синдрома паркинсонизма (A.Hughes, 1992).

Среди этиологических форм паркинсонизма наиболее часто выделяют идиопатический (болезнь Паркинсона, составляющая большинство случаев синдрома паркинсонизма), лекарственный, сосудистый и постэнцефалитический паркинсонизм.

Для оценки выраженности нарушений применяют ряд шкал. Из них наиболее часто применяется шкала HOEHN, YAHR (1967) в модификации Lindvall (1989), Tetrud, Langston (1989) с выделением следующих стадий:

Стадия	Признаки
0.0	Нет признаков паркинсонизма
1.0	Только односторонние проявления
1.5	Односторонние проявления с вовлечением аксиальной мускулатуры
2.0	Двусторонние проявления без признаков нарушения равновесия
2.5	Мягкие двусторонние проявления. Сохранена способность преодолевать вызванную ретропульсию
3.0	Умеренные или средней тяжести двусторонние проявления. Небольшая постуральная неустойчивость. Но больной не нуждается в посторонней помощи
4.0	Тяжелая обездвиженность, однако больной еще может ходить или стоять без поддержки
5.0	Без посторонней помощи больной передвигаться не может, прикован к креслу или кровати

Для оценки динамики заболевания, например в процессе фармакотерапии, широко используется "Унифицированная рейтинговая шкала оценки проявлений паркинсонизма" (UPDRS, С.Falin, S.EIton и соавт., 1987).

ПАТОГЕНЕЗ

Среди дегенеративных заболеваний головного мозга болезнь Паркинсона занимает особое место в связи с ее распространенностью, резко увеличивающейся с возрастом, известностью ведущих биохимических механизмов и определенной эффективностью заместительной терапии (Яхно Н.Н. и соавт., Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997).

При макроскопическом патологоанатомическом исследовании мозга пациентов с болезнью Паркинсона основной особенностью является бледная окраска черной субстанции. Уменьшение числа меланин-содержащих дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с наличием внутриклеточных включений (телец Леви) в сохранившихся нейронах является важнейшим признаком болезни Паркинсона. Это приводит к нарушениям нейротрансмиссии в дофаминергическом нигростриарном пути. Клиническая симптоматика проявляется при снижении количества дофамина не менее чем на 80%. Наблюдаются значительные изменения норадренергической, холинергической, серотонинергической нейротрансмиссии. Подробный обзор нейротрансмиттерных нарушений при болезни Паркинсона представлен в монографии В.Л.Голубева, Я.И.Левина, А.М.Вейна "Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма" (1999).

В настоящее время развитие болезни Паркинсона расценивается как результат сочетанного действия генетических и экзогенных токсических факторов. Причина гибели клеток черной субстанции неизвестна. Последние годы существенно обогатились знания о механизмах патогенеза паркинсонизма, огромная роль при этом отводится апоптозу, оксидантному стрессу, феномену эксайтотоксичности. Ключевыми патогенетическими процессами, приводящими к гибели меланинсодержащих нигральных нейронов, являются оксидантный стресс и митохондриальные нарушения. Многочисленные исследования последнего десятилетия показали, что одним из механизмов гибели нервной клетки при дегенеративных заболеваниях нервной системы, и в частности при болезни Паркинсона, является апоптоз. Программированная гибель клеток, наблюдаемая при физиологическом процессе старения, может усиливаться под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов. Имеются данные, что индуктором апоптоза является L-DOPA. Напротив, селегилин и агонисты дофамина оказывают нейропротекторное действие.

Таким образом, патогенез паркинсонических симптомов связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриальных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, ингибиторы катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов.

Холинолитики

Эта группа препаратов начала применяться для лечения болезни Паркинсона более 100 лет назад, но и в настоящее время полностью не утратила свое значение. В клинической практике холинолитические препараты используют как изолированно, так и в сочетании с другими антипаркинсоническими средствами, однако в последние годы преобладает достаточно сдержанное отношение к их применению вследствие относительно низкой эффективности и широкого круга побочных эффектов (В.Н. Шток, Н.В. Федорова, 1998, В.Л. Голубев и соавт., 1999, Cohen, Scheife, 1977). Холинолитические препараты не восполняют дефицита дофамина и не останавливают прогрессирование заболевания, а лишь угнетают повышение активности холинергических систем. Применение этих препаратов показано в начальных стадиях заболевания и при индивидуальной клинически выявляемой положительной динамике. Препараты этой группы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, интеллектуально-мнестических нарушениях.

Холинолитические препараты оказывают наибольшее влияние на ригидность и вегетативные проявления паркинсонизма. Лишь некоторые из них эффективны в отношении тремора.

К числу широко используемых холинолитических препаратов относят циклодол, бипериден.

Производные амантадина

Существует несколько предположений относительно механизма действия амантадина и его аналогов. Препараты этой группы оказывают мягкое антихолинергическое действие и угнетают обратный захват допамина, а также дают амфетаминоподобный эффект, способствуя высвобождению дофамина из пресинаптических терминалей. В последние годы было установлено, что амантадин действует как антагонист NMDA-рецепторов, что с учетом доказанных нарушений глутаматергической нейротрансмиссии при болезни Паркинсона и ее значении в изменении кортикостриарных, таламокортикальных и других взаимосвязей также является одним из возможных механизмов действия препаратов этой группы.

Амантадины достаточно эффективны при ригидных и акинетических формах, меньшее влияние оказывают на тремор. Отличительной их особенностью являются малая токсичность, редкие побочные эффекты, практически отсутствие противопоказаний, однако в целом эффективность этих препаратов невысока и улучшение состояния наблюдается не более чем у половины больных. (Walker и соавт., 1972). К числу побочных эффектов обычно относят головокружение, сухость во рту, беспокойство, зрительные галлюцинации. Препараты этой группы не следует применять больным пожилого возраста с интеллектуально-мнестическими нарушениями.

К числу препаратов этой группы относят амантадина гидрохлорид и сульфат.

Дофа - содержащие препараты

Роль дофамина как возможного основного терапевтического средства при лечении болезни Паркинсона изучается с 50-х годов, когда Carlsson отметил, что симптомы паркинсонизма вызываются резерпином. В последующие годы было установлено уменьшение содержания дофамина в стриатуме при болезни Паркинсона (Ehringer, Hornykiewicz, 1960), что привело к появлению значительного количества дофаминсодержащих препаратов, составляющих и сейчас "золотой стандарт" терапии болезни Паркинсона.

Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поэтому для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина леводопу (L-диоксифенилаланин), которая проходит через гематоэнцефалический барьер и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин (N.Quin, 1987).

Одна таблетка "чистой" леводопы содержит 250 или 500 мг активного вещества; максимальная суточная доза 3 г. Однако в силу особенностей метаболизма L-ДОФА, который подвергается "преждевременным" биохимическим превращениям вне мозга посредством декарбоксилирования, трансаминирования и метилирования, чистую леводопу в настоящее время практически не применяют.

Патогенетически оправданной и поэтому широко распространенной в мире является комбинация леводопы с ингибиторами периферической L-ДДК карбидопой или бензеразидом. Это позволяет уменьшить дозу и увеличить длительность действия препарата (В.Н. Шток, 1995; В.Н. Голубев и соавт., 1999, N.Quinn, C.Olanow, 1996). Наиболее часто применяемые препараты этой группы - мадопар (леводопа / бензеразид в соотношении 4: 1), наком (леводопа / карбидопа - 10: 1), синемет (леводопа / карбидопа - 10: 1).

Препараты дофамина эффективны в лечении основных симптомов заболевания - акинезии, тремора, ригидности. Недостаточная эффективность препаратов этой группы позволяет поставить под сомнение диагноз болезни Паркинсона (N.Quin, 1995).

Терапевтическое действие наступает у 75% больных с различным латентным периодом отдельных симптомов. Часто субъективные признаки улучшения наступают раньше, чем объективное улучшение моторных симптомов: акинезия поддается влиянию значительно сильнее, чем ригидность и тремор.

Побочные эффекты леводопы проявляются в трех сферах: в вегетативной нервной системе (тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, тахикардия), моторной системе (дискинезии, клинические флюктуации), психической сфере (беспокойство, возбуждение, галлюцинации, депрессии с опасностью суицида), кроме того, отмечено тератогенное действие препарата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут усилить лечебные и побочные эффекты леводопы (агонисты адренорецепторов, трициклические антидепрессанты) или, наоборот, ослабить их (витамин В6, нейролептики, резерпин, метилдофа). Требуется осторожность при оперативных вмешательствах с общей анестезией.

Таким образом, при безусловной эффективности препаратов L-DOPA у пациентов с болезнью Паркинсона в настоящее время особое внимание привлекают осложнения, развивающиеся при длительной терапии этими препаратами (моторные флюктуации и дискинезии). Детальное описание этих осложнений представлено в работах В.Л. Голубева и соавт. (1999); В.Н. Штока и соавт. (1998); Н.Н. Яхно и соавт. (1995).

Одним из направлений возможного уменьшения выраженности флюктуаций является применение форм "CR" (controlled - release) с контролируемым высвобождением препарата, что обеспечивает стабильную концентрацию L-ДОФА в крови, уменьшение частоты и степени выраженности моторных флюктуаций и дискинезий. К числу таких препаратов относятся, например, Мадопар HBS, Синемет CR. Увеличение дозы L-ДОФА на 20-25% при применении форм с контролируемым высвобождением препарата (по сравнению с обычными формами), как правило, не сопровождается увеличением частоты побочных явлений.

Еще одним направлением коррекции моторных флюктуаций является предотвращение катаболизма дофамина с использованием ингибитора МАО (В) селегилина.

И, наконец, перспективным считается прямая активация постсинаптических дофаминергических рецепторов при помощи агонистов дофамина.

Следует отметить, что в последние годы высказываются предположения о нейротоксическом действии дофамина. Предполагается потенцирование оксидантного стресса и механизмов апоптоза под влиянием дофамина, однако имеется и значительное количество работ, не поддерживающих данные предположения. (B.Halliwell, 1992; C.Olanow, 1993; G.Walkinshaw, C.M.Waters, 1995; N.Quin, C.Olanow, 1996).

Ингибиторы МАО (В)

К ингибиторам МАО (В) относят селегилин. В одной таблетке содержится 5 мг, средняя суточная доза 5 - 15 мг, максимальная доза – до 40 мг/сут.

Ингибиторы МАО(В) по своему фармакологическому действию препятствуют метаболизму образовавшегося дофамина по пути окислительного дезаминирования с превращением его в конечном итоге в гомованилиновую кислоту. Показано, что селегилин также ингибирует обратный захват дофамина. Ингибиторы МАО увеличивают, таким образом, содержание дофамина в мозговой ткани, предотвращая его распад. Кроме того, имеются данные об антиоксидантном действии ингибиторов МАО(В), их нейропротекторной способности, что оправдывает применение селегилина на ранних стадиях паркинсонизма (J.Knoll, 1996; Myllyla и соавт., 1992).

Более эффективной по действию, особенно на поздних стадиях, является комбинация ингибиторов МАО (В) с ДОФА-содержащими препаратами, что позволяет существенно уменьшить дозу L-ДОФА, а значит и выраженность побочных эффектов.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Важным и перспективным направлением стал поиск лекарственных средств, способных действовать "в обход" дегенерирующего нейрона, минуя пресинаптическую его часть, непосредственно на дофаминовые рецепторы. Так появился новый класс противопаркинсонических препаратов - агонисты дофаминовых рецепторов.

Их терапевтический эффект, как правило, связан со стимуляцией D2- рецепторов. Следует подчеркнуть, что различные агонисты дофамина характеризуются неодинаковым взаимодействием с различными рецепторами (см. табл.).

Таблица. Сродство агонистов дофамина к дофаминовым и другим рецепторам

Препарат	D2	D3	D1	5HT1/2	a1	a2
Бромокриптин	++	+	+	++	++	++
Перголид	++	++	++	++	+	++
Ропинирол	++	+++	-	-	-	-
Прамипексол	++	+++	-	-	-	-
Примечание. Бромокриптин - D1-антагонист, перголид - D1-агонист; a-рецепторы; 5HT-серотониновые рецепторы

Агонисты дофаминовых рецепторов показаны как монотерапия на ранних стадиях болезни и в более поздние сроки в сочетании с препаратами леводопы. На ранних стадиях заболевания эффективность агонистов дофамина сравнима с таковой препаратами леводопы. Однако через несколько лет эффективность лечения агонистами дофамина уменьшается и появляется необходимость присоединения препаратов леводопы. В литературе широко обсуждается вопрос о том, насколько применение агонистов дофаминовых рецепторов позволяет отсрочить развитие осложнений при применении препаратов L-DOPA.

У больных с умеренно или значительно выраженными признаками заболевания присоединение агонистов дофамина к препаратам леводопы позволяет во многих случаях увеличить эффективность лечения и снизить выраженность моторных флюктуаций. (A.Lieberman и соавт., 1983; C.Goetz и соавт., 1985; R.McDonald, R.Horowski, 1983; Y.Mizuno и соавт., 1995).

Побочными эффектами агонистов дофамина являются тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, что вызвано стимуляцией периферических дофаминергических рецепторов. К числу побочных эффектов, обусловленных влиянием на центральные дофаминергические рецепторы, относят галлюцинации, ночные кошмары, изменения высших психических функций. У части больных наблюдаются запоры.

В настоящее время накоплен значительный опыт по применению эрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптина, перголида, лизурида).

Перспективным является применение неэрголиновых агонистов - прамипексола, ропинирола, пирибедила и др. Так, применение прамипексола - D2/D3-агониста у получавших препараты леводопы и страдавших от моторных флюктуаций больных позволило значительно снизить продолжительность периодов отключения и дозу леводопы (A.Lieberman, 1996). Наш опыт также свидетельствует о достаточно высокой эффективности и хорошей переносимости прамипексола.

В то же время тактика применения, наличие и характер нейропротективного действия агонистов дофамина нуждаются в дальнейших исследованиях.

Ингибиторы КОМТ

Одним из перспективных и значительных достижений за последние годы стало открытие принципиально нового, высокоэффективного класса антипаркинсонических препаратов - ингибиторов КОМТ. КОМТ - один из основных ферментов, обеспечивающих метаболизм леводопы, допамина, других катехоламинов и их метаболитов. КОМТ является достаточно распространенным ферментом, присутствует в различных отделах организма, включая нейроны и глию, за исключением нигростриарных дофаминергических нейронов (A. Kastner и соавт., 1994). Периферические ингибиторы КОМТ снижают метаболизм леводопы и увеличивают тем самым ее содержание в стриатуме. В процессе регистрации в России находится перспективный препарат этой группы - энтакапон.

Энтакапон является обратимым периферическим ингибитором КОМТ. Обычно препарат назначают в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы. Препарат оказывает отчетливое положительное действие, уменьшая продолжительность периодов "выключения", увеличивая длительность периодов "включения" и позволяя существенно снизить дозу леводопы. Многие авторы отмечают достаточно хорошую переносимость препарата (K. Holm, C.Spencer, 1999; Kieburtz, 1996). Побочные эффекты, обусловленные увеличением содержания леводопы (тошнота, галлюцинации, нарушения сна), наблюдаются достаточно редко.

Энтакапон не проходит через гематоэнцефалический барьер и способен уменьшать поэтому только "периферический" путь метаболизма леводопы, другой ингибитор КОМТ толкапон проходит через гематоэнцефалический барьер и может действовать как на "периферии", так и в головном мозге.

Следует отметить, что препараты, являющиеся как центральными, так и периферическими ингибиторами КОМТ (толкапон), по мнению большинства авторов, дают значительно более выраженные побочные эффекты (K.Holm, C.Spencer, 1999). В настоящее время целесообразность применения толкапона обсуждается.

В комплексе противопаркинсонической терапии в последние годы большое внимание уделяется антидепрессантам, в частности флуоксетину. Имеются данные о его нейропротективном действии.

Дальнейшие исследования патогенеза болезни Паркинсона, вероятно, позволят оптимизировать тактику применения противопаркинсонических препаратов и разработать новые, более эффективные.

Качество жизни больных паркинсонизмом

В последние годы во всех странах большое внимание уделяется вопросам качества жизни больных, возможностям их медико-социальной реабилитации, активного участия в повседневной жизни.

По данным Wade, Hewer (1986), в регионе с населением 250 000 человек ежегодно заболевают не менее 45 жителей, и около 300 человек, не находящихся в специальных учреждениях для ухода, являются инвалидами вследствие болезни Паркинсона. Haycock (1992) указывает, что затраты на 1 пациента с болезнью Паркинсона в течение всего периода заболевания составляют около 40 тыс. фунтов стерлингов.

Факторы, обусловливающие инвалидизацию при болезни Паркинсона, многообразны. Помимо физикальных симптомов, таких как тремор, ригидность мышц, постуральные нарушения, расстройства речи, амимия, следует отметить психические и психологические изменения, в том числе деменцию, депрессию, беспокойство. Степень инвалидизации больных, как правило, возрастает с увеличением тяжести заболевания.

Во многих странах, в частности Великобритании, создана система подготовки медсестер, осуществляющих уход и основные реабилитационные мероприятия при болезни Паркинсона у находящихся дома пациентов.

Исследования, проводимые в разных странах, показали высокую эффективность реабилитационных программ с применением физиотерапии, трудовой терапии и речевой терапии (Commella и соавт., 1994; Gauthier и соавт., 1987). Разработан ряд реабилитационных программ различной продолжительности (от нескольких дней до нескольких месяцев), как амбулаторных, так и стационарных. В большинстве программ предусматривается участие и обучение не только самого больного, но и лица, осуществляющего уход. Основой подобных программ являются комплексный подход с индивидуальной разработкой цели и задач при активном участии самого пациента, применение физиотерапии, трудовой и речевой терапии, лечебной физкультуры в сочетании с групповой терапией, специальным обучением и работой с лицом, осуществляющим уход за больным. Применение реабилитационных программ происходит на фоне медикаментозной терапии с индивидуальным подбором препаратов. Значительное внимание уделяется также проблемам урогенитальной сферы, коррекции амимии, изменений кожи. Разработана система объективной количественной оценки результатов реабилитации с анализом параметров активности в повседневной жизни, качества жизни, шкал депрессии и других.