Рассеянный склероз
Конспект врача

Рассеянный склероз (РС) - это мультифакториальное многоочаговое поражение миелина центральной нервной системы у лиц молодого возраста с прогредиентно-ремиттирующим течением и нарушением функций всех регулирующих систем организма (нервной, иммунной, эндокринной).

За последние 20 лет во всем мире зарегистрировано увеличение заболеваемости РС с расширением его возрастных, этнических и географических границ.

В то же время достигнуты значительные успехи в диагностике, лечении РС и повышении качества жизни больных и членов их семей: появились такие способы диагностики, как магнитно-резонансная томография (МРТ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия (ПМРС), проведено первое тщательно контролируемое клиническое испытание эффективности глюкокортикоидной терапии РС, внедрен в лечебную практику иммуномодулятор бетаферон - первый препарат, способный изменить течение РС, разрешен к клиническому использованию копаксон - первый пептидный препарат против РС, способный вызвать толерантность организма человека к миелиновым антигенам.

Создана Международная федерация обществ рассеянного склероза, деятельность которой в 1993 году признана ВОЗ образцом негосударственной формы здравоохранения.

Эпидемиология

РС занимает третье по частоте место (после сосудистых и эпилепсии) среди заболеваний ЦНС. Каждый десятый больной в неврологическом стационаре - больной РС. Частота заболеваемости РС в разных странах колеблется в зависимости от географической широты от 19 до 64 на 100 тыс. населения. Имеется так называемый градиент широты, т.е. число первичных случаев РС уменьшается по направлению с севера на юг и с запада на восток. Зоной высокого риска (более 50 на 100 тыс.) в России являются ее северо-западные территории. В целом в РФ ежегодно появляется 5 тыс. новых больных РС. В последние 20-30 лет в связи с миграцией населения из Европы в Сибирь РС стал все чаще появляться в районах Восточной Сибири и на Дальнем Востоке среди русского, украинского и еврейского населения. При обследовании переселенцев из зон высокого риска в зоны низкого риска заболеваемости РС опасность возникновения РС сохраняется при переселении в возрасте 15 лет и старше и уменьшается при переселении до полового созревания или в утробном периоде существования. Имеются и эндемичные территории с постоянно высокой заболеваемостью, например район Горски Катар в Хорватии, города Теплице и Билина в Чехии и др. Зарегистрированы также и микроэпидемии или кластеры (гроздья), например на Фарерских островах (Дания). Чаще болеют молодые женщины и вообще люди в возрасте от 18 до 30 лет. Частота РС среди близких родственников в 15-25 раз превышает частоту этого заболевания в общей популяции.

Патоморфология

Макроскопически в паренхиме головного и спинного мозга рассеяны разных размеров образования (бляшки) серого или розовато-серого цвета, отличающиеся по плотности от окружающих тканей, что позволяет осуществлять их прижизненную верификацию с помощью МРТ. Бляшка имеет концентрическое строение. В центре - "старый" законченный процесс склероза, а на периферии - "свежая" демиелинизация с распадом оболочки, но с сохранением осевых цилиндров нервных проводников (периаксиальные и периаксональные дегенеративно-воспалительные изменения). Вокруг "свежих" бляшек имеется инфильтрация и перифокальная зона отека, хорошо видная на МРТ. В тканях, окружающих фокус демиелинизации, и на отдалении также происходят изменения в виде разрежения белого вещества - лейкоспонгиоза и вакуолизации серого вещества - блебинг нейронов. Сильно страдает энергетический аппарат клеток (олигодендроцитов, астроцитов и нейронов) - митохондрии.

При световой микроскопии определяются гиперплазия олигодендроглии, жировое перерождение миелина, вторичная сосудистая инфильтрация, лимфоидные и макрофагальные скопления, спазм капилляров и перивазальные муфты. Многими исследователями подчеркивается территориальное несовпадение очагов лимфоидной инфильтрации и демиелинизации, на основании которого делается вывод о первичности глиальных изменений и вторичности перивенозных инфильтративных реакций. Демиелинизация рассматривается как недифференцированная реакция ткани на воздействие различных инфекционных, токсических, аллергических, гипоксических и других факторов.

Этиология

Причинность есть всегда взаимодействие ряда процессов или факторов. Результатом этого взаимодействия является либо изменение самих факторов, либо появление следствия. Существуют монокаузальные и поликаузальные причинно-следственные отношения. РС относится к явлениям поликаузальным.

Для возникновения этого заболевания нужно совпадение во времени и в пространстве трех причин: наследственной предрасположенности к ускоренному разрушению миелина; воздействие внешнего или внутреннего патогенного фактора или совокупности факторов; обитание в определенной географической и климатической зоне.

Наследственность РС полигенна. Наиболее изучен только один наследственный фактор - это иммуногенетические ассоциации в системе гистосовместимости (HLA) A3-B7-DR2-DR3. При этом лейкоцитарный антиген В40 является генетическим фактором защиты от РС.

Из внешних факторов больше всего внимание уделено вирусам, из внутренних - дисбалансу стероидных гормонов, прежде всего эстрогении.

Все остальные факторы не являются причинными, а относятся к патогенетическим и обусловливают мультифакториальность рассеянного склероза.

Патогенез

Известно несколько ведущих патогенетических факторов, определяющих своеобразие клиники и течения РС.

Инфекционно-аллергический фактор является ведущим в 30 проц. случаев заболевания и дает картину ремиттирующего энцефаломиелита. Отличается так называемой полиэтиологичностью, т.е. начинается после многих инфекционных заболеваний (грипп, ангина, ревматизм, хламидиоз, гепатит, пиелонефрит и др.). Сопровождается соматической патологией: увеит, миокардит, полиартрит, синусит, гипохромная анемия и т.д. Неврологический синдром состоит из поражения зрительного нерва, ствола мозга (моста), мозжечка и комбинированного поражения столбов спинного мозга. Встречаются "неклассические" полиомиелитические, полиневритические, бульбарные синдромы, эпилептические припадки и пароксизмальные расстройства. На КТ наблюдается дилатация желудочков мозга, на МРТ - крупные очаги воспалительного поражения ткани мозга с облаковидной зоной перифокального отека, на ПМРС - пик липидов. Иммунологически - Т-лимфопения за счет супрессоров, увеличение процентного и абсолютного содержания Т-хелперов крови за счет клеток Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины, В-лимфоцитоз. Спонтанная активность ФНО-альфа (фактор некроза опухоли) превышает индуцированную, большое количество сывороточного ФНО. В ликворе - плеоцитоз и гипериммуноглобулинемия за счет легких цепей. Антипириновый тест свидетельствует об угнетении микросомального окисления. Клеточные реакции положительные с ОБМ (основной белок миелина), S-100, что указывает на вовлечение в патологический процесс миелино-глиального комплекса мозгоспецифических белков.

Эндокринозависимый фактор может достигать степени ведущего в 25 проц. случаев РС. Характеризуется первично-прогредиентным течением. Дает картину мелкоочагового поражения мозга. Начало заболевания совпадает с периодами онтогенетических кризисов: 13-16 лет (иногда раньше) и после 40 (обычно 42-48). Эндокринные девиации проявляются синдромами гиперадаптоза молодых, гинекомастией у мальчиков, задержкой низведения яичка, овариально-менструальными дисфункциями, персистирующей галактореей-аменореей, инволюционным кушингоидом. Клинически определяются гипотиреоидное состояние, иногда с претибиальной микседемой, мигрень, ювенильный сахарный диабет. Неврологический дефицит выражен умеренно, дебют часто расценивается как плексит или неврит, в позднем возрасте начинающийся нижний парапарез расценивается как сосудистая миелопатия. Выявляются миопатические, миастенические и амиостатические синдромы. Зрительные и тазовые расстройства обычно больными не предъявляются. Иммунологические реакции с мозговыми антигенами могут быть отрицательными. На МРТ - единичные мелкие очаги склероза в мозжечке, перивентрикулярных зонах, стволе мозга, атрофия мозжечка, конвекситальных отделов мозга. Антипириновый тест часто нормальный. Диагностическое значение имеют определение базального уровня гормонов (пролактин, АКТГ, Т3, трийодтиронин) и производство дексаметазонового и вазопрессинового тестов. При аутопсии гистологически визуализируются эктопические очаги как в "стероидных" (надпочечники, яичники), так и в "пептидных" (вилочковая, щитовидная железы) эндокринных органах.

Вирусиндуцированный фактор встречается в 10-15 проц. случаев заболевания, преимущественно у молодых людей и дает картину быстропрогрессирующего лейкоэнцефаломиелита. Кроме обычного оптико-понто-церебеллярно-пирамидного синдрома развиваются психические расстройства, девиации поведения, элементы апраксий и агнозий. Хроническая фаза напоминает менинго(арахно)энцефалит, или панэнцефалит с дементным синдромом, тревожно-мнительным состоянием. На ЭЭГ - медленноволновая активность. В крови низкое содержание естественных киллеров (ЕК) и индуцированных альфа- и бета-интерферонов (ИФН). На МРТ - диффузная демиелинизация и мелкие очаги в кортикальных и субкортикальных структурах. На ПМРС - дополнительные недифференцированные отрицательные и положительные пики метаболического резонанса.

Гиперлипидемический фактор занимает 10-15 проц. всех случаев РС. Значительно чаще гиперлипидемия (ГЛП) встречается как составляющая аутоиммунных нарушений при инфекционно-аллергическом патогенезе заболевания. Неврологически - типичный синдром цереброспинальной формы РС. Лабораторные показатели заключаются в высоком коэффициенте атерогенности (по Климову > 4,0), гипербетлипопротеидемии, наличием ремнантных фракций в сыворотке крови и в ликворе, повышением активности лейцинаминопептидазы крови и ликвора, снижением содержания липазы. В генеалогическом анамнезе - ранние инфаркты миокарда, инсульты, гипертоническая болезнь. Инициацию и экзацербации провоцируют жировая пищевая нагрузка, психогенные стрессы, инфекционные заболевания. При дополнительном обследовании выявляется сцинтиграфический гепато-лиенальный синдром, субкомпенсированные синдромы хронического панкреатита, гепатита, энтеропатии и другие дисфункции ЖКТ. На ЭКГ - признаки коронарной недостаточности. На МРТ - очаги демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мосту, полушариях мозжечка и спинном мозгу. Микросомальное окисление угнетено. Иммунологически - сенсибилизация к ОБМ миелин-олигод-дроцитарный гликопротеин (МОГ) и протеолипидный протеин (ПЛП). При правильном лечении течение доброкачественное с регрессом неврологической симптоматики.

Иммунодефицитный ассоциированный фактор наблюдается в 10 проц. случаев, обеспечивает вторично-прогредиентное течение заболевания. Иммунологически диагностируется низким хелперно-супрессорным коэффициентом (CD4+/CD8+), тотальной Т-лимфопенией до 15-18 проц., подавленной функцией иммуно-комплементных клеток (ИКК) в ответ на их стимуляцию Конкавалином А (КонА), повышенным абсолютным содержанием CD95. На миелограмме - снижение клеточности костного мозга, сужение В-лимфоцитарного ростка, недостаточность костномозгового пептидного фактора иммунорегуляции. В генеалогическом анамнезе - онкозаболевания, злокачественный РС, боковой амиотрофический склероз (БАС), шизофрения. Клинически могут быть сочетания РС с псориазом, красной волчанкой, миастенией, ихтиозом. Неврологически преобладает пирамидная симптоматика, гемипарезы, спинальные симптомы, оптикопирамидный синдром с сохранением интеллектуально-мнестических функций. На МРТ- разнокалиберные плотные очаги глиосклероза в белом веществе головного и спинного мозга, атрофия коры больших полушарий и нижнегрудного отдела спинного мозга. На ПМРС - увеличение интенсивности сигнала от холина и креатина (фосфокреатина), снижение пика NAA, усиление резонанса с метаболита миелина инозитола в 2 раза по сравнению со стандартом.

Атопический энцефалопатический фактор встречается в качестве самостоятельного только в 5 проц. случаев. Чаще всего он входит в состав инфекционно-аллергического патогенеза РС. Характеризуется аллергическим анамнезом, особенно технократического генеза (производство пластмасс, лакокрасочных материалов, антибиотиков и пр.). Клинически - полиартралгии, бронхиальная астма, экзема, вегетодистония, сосудистые головные боли. Иммунологически - высокое соотношение CD4+/CD8+, гипериммуноглобулинемия Е. В крови - низкий уровень кортизола. Гипертиреоидные состояния. Антипириновый тест свидетельствует об индукции микросомального окисления. Реакция торможения миграции лимфоцитов (РТМЛ) положительна на митогены (Кон А, фитогемагглютинин - ФГА, митоген лаконоса - ЛАК). На МРТ - диффузно-очаговая демиелинизация преимущественно церебральной локализации, иногда выявляются секторальные очаги и гемосидероз.

Клиника

Поражение зрительного нерва. От легкого ощущения "тумана" перед глазами, проходящего самостоятельно в течение 7-10 дней, до полного амавроза с последующим определением при нейроофтальмологическом осмотре выраженных скотом, темпоральной деколорации глазного дна и одно- или двусторонней атрофии зрительного нерва.

Обычно острота зрения сохраняется на уровне 0,1-0,4. Прогрессирующее снижение зрения на оба глаза с серым цветом глазного дна заставляет дифференцировать РС с наследственным заболеванием Лебера.

Поражение пирамидных путей. От быстрого "демиелинизирующего" симптома Бабинского без снижения силы в ногах (характерная клинико-функциональная диссоциация) и утраты поверхностных брюшных и подошвенных рефлексов до спастической нижней параплегии с верхним центральным парапарезом и псевдобульбарными расстройствами иногда с симптомами насильственного смеха и плача.

Поражение ствола мозга. От легких признаков двоения и дрожания предметов перед глазами, мелкоразмашистого монокулярного горизонтального нистагма при отведении глаз в сторону за молоточком врача до спонтанного ротаторного нистагма при взгляде прямо, выраженной дизартрии и поперхивании при еде, а в далеко зашедших случаях - до невозможности глотать и говорить.

Поражение мозжечка. От эпизодического головокружения, неровности почерка, одностороннего интенционного тремора в конце выполнения пальце-носовой пробы и малозаметной для окружающих шаткости при ходьбе до грубой статической и динамической атаксии с выраженной гиперметрией, делающих затруднительным или невозможным целенаправленные движения. Скандирование речи и грубый аксиальный тремор резко ограничивают речевое общение с окружающими и самостоятельный прием пищи. Триада Шарко (нистагм, скандирование, интенционное дрожание), впечатляющая первых исследователей РС, в настоящее время растворилась в разнообразной клинической картине заболевания, а дебют и прогрессирование мозжечкового синдрома всегда требуют проведения дифференциального диагноза с первичными церебеллярными атрофиями.

Поражение чувствительных путей и структур (спиноталамический тракт, лемниски, таламус, канатики и корешки нервов, мышечный и костно-связочный аппарат). В раннем (10-15 лет) и молодом возрасте (до 32-35 лет) заболевание чаще всего (в 31,9 - 52,2 проц. случаев) начинается с нарушения чувствительности, хотя и "поздний РС" (после 40 лет) тоже начинается с ощущений "ватных" ног. Под чувствительными расстройствами понимается широкий диапазон проявлений от жалоб на онемение щеки, голени, пальцев ног или объективного снижения вибрационного чувства от лодыжек до реберных дуг, выявляемого с помощью камертона или паллиэстезиометра, до пароксизмальной тригеминальной невралгии, проприоцептивной атаксии, хронической дизестезии конечностей, ночных крампи, синдрома Экбойма и мышечно-скелетных болей. Известен чувствительный феномен Лермитта, заключающийся в ощущении удара электрического тока в руках или спине при резких поворотах или форсированном сгибании головы.

Поражение спинного мозга. Поражение боковых и задних столбов в начале заболевания проявляется комплексом флексорных и экстензорных стопных и кистевых патологических рефлексов, феноменом "складного ножа" и неустойчивостью в позе Ромберга. В дальнейшем при дегенерации петли гамма-нейронов развивается сильная спастика мышц, спинальные автоматизмы, появляются постоянные клонусы стоп и коленных чашечек, сгибательные контрактуры в коленных суставах с приведением ног к животу. По мере захвата поперечника мозга усиливаются амиотрофии, а при вовлечении в процесс вегетативных волокон и центров появляются трофические расстройства в виде пролежней и декубитальных язв. Постоянным сопровождением спинального синдрома являются тазовые расстройства от легких императивных позывов к мочеиспусканию, запоров и задержек мочи до необходимости катетеризации мочевого пузыря и специальных приемов эвакуации кала. В финальных стадиях развивается недержание мочи и кала.

Нарушения высшей нервной деятельности.

В связи с улучшением диагностики и лечения РС в последнее время увеличился процент легких больных, для которых значимыми являются умеренные интеллектуально-мнестические и психоэмоциональные нарушения.

Нейропсихологическое обследование позволяет выявлять неврозоподобные астенические и обссесивно-фобические синдромы, личностную тревожность, депрессию и эйфорическую деменцию. Развитие этих нарушений связывается как с преморбидными особенностями личности, социальными стрессами, так и с морфологическими причинами. Выраженность эйфории, например, зависит от степени внутренней гидроцефалии и количества бляшек в базальных ганглиях.

Способности к формированию понятий, развитию абстрактного мышления и вербальной памяти зависят от общей площади сливных очагов и зон гиперинтенсивности перивентрикулярного пространства.

Важно адекватно реагировать на эти особенности больных РС и не назначать лишних психотропных медикаментов. Следует также иметь в виду, что риск суицида среди больных РС в 7,5 раз выше, чем в популяции в целом.

Интересным синдромом РС является повышенная утомляемость, не связанная с мышечной слабостью и депрессивными настроениями. Эта постоянная усталость касается не только физической, но и интеллектуальной работы, сопровождается дисфориями и эмоциональной лабильностью. Именно из-за такой "немотивированной" усталости в первые годы заболевания 80 проц. больных не могут выполнять привычную работу и семейные обязанности, что и является часто причиной депрессии, а не наоборот. Специальные исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием дезоксиглюкозы и ПМРС показали наличие участков поражения в гипокампе таких больных и 10-кратное превышение зон гипометаболизма глюкозы по сравнению с очагами на МРТ. Тотальное снижение энергетики древней коры мозга предшествовало последующему очаговому поражению белого вещества. Важно знать, что многие препараты, используемые для лечения РС, усиливают эту усталость, вызывают депрессию и нарушение концентрации внимания.

Критерии диагноза (минимизированный вариант)

1. Молодой возраст начала заболевания.
2. Многоочаговость поражения центральной нервной системы (в основном сочетание пирамидных и мозжечковых нарушений с тазовыми расстройствами).
3. Прогредиентно-ремиттирующее течение.
4. МРТ-очаги демиелинизации.
5. Иммунологически выявляемая сенсибилизация к ОБМ.

Эта пентада достаточна для постановки диагноза болезни, но не диагноза больного. Далее следуют диагностика фокальных, экстрафокальных и экстраневральных нарушений, установление причинно-следственных отношений, что играет определяющую роль в назначении и контроле проводимых терапевтических мероприятий.

Патогенетические факторы рассеянного склероза и особенности их лабораторной диагностики

Лечение

Воспаление независимо от его происхождения характеризуется одинаковыми патофизиологическими проявлениями (ишемия, повышение проницаемости мембран, инфильтрация, отек, гипоксия) и иммунологическими показателями (повышение продукции провоспалительных цитокинов /гамма-ИФН и ФНО-альфа/, В-лимфоцитоз, антителообразование).

Соответственно этому терапевтические мероприятия включают применение сосудорасширяющих средств (трентал, никотиновая кислота), глюкокортикоидных гормонов (целестон, дексаметазон, метипред), неспецифических противовоспалительных средств (НПВС) (индометацин, плаквенил), модуляторов цитокиновых реакций (бетаферон, ребиф, амиксин), антиоксидантов (галаскорбин, токоферол), антигипоксантов (олифен).

Демиелинизация вне зависимости от ее патогенетического фактора уменьшается назначениями копаксона, милорала, их аналогов, витаминов группы В.

С учетом выявленных особенностей проводятся следующие курсы лечения.

Лечение рассеянного склероза с учетом патогенетических факторов демиелинизации

Лечение аксональной дегенерации и атрофических процессов осуществляется электростимуляцией, магнитотерапией, введением нейротрофических и церебропротекторных средств (кортексин, ноотропил, церебролизин, глиатилин, лецитин(Leci-PS). Используется гирудотерапия и апитерапия.

Немаловажной является и симптоматическая терапия

Гиперкинетические расстройства (атаксия, тремор, гипотония):

Мозжечковые расстройства вообще связаны с поливариантной эндогенной интоксикацией и нарушениями обмена серотонина. Поэтому все серотонинергические препараты и средства, уменьшающие эксайттоксичность, увеличивающие антирадикальную и антиперекисную защиту должны уменьшать выраженность мозжечкового синдрома при РС.

Постоянная немотивированная усталость:

Известный тест "горячей ванны" и вообще тепловая нагрузка вызывает у больных РС общую вялость, снижение зрения, слабость и тяжесть в ногах, что связывается с дисфункцией ионных каналов мембран. На аксолемме демиелинизированного волокна появляются вольтаж чувствительные кальциевые каналы, которые снижают амплитуду и длительность потенциала действия, замедляя проведение нервного импульса. В плазме крови уменьшается осмолярность и содержание натрия и кальция.

По-видимому, ингибиторы кальциевых каналов в сочетании с коллоидными растворами минералов (кальций, магний, селен) должны уменьшать состояние утомленности при РС и при обычной температуре. Действительно, последние испытания таких препаратов(4-AP и DAP) показали положительное их влияние на увеличение силы в паретичных конечностях, улучшение зрения и снижение феномена усталости. Учитывая некоторую токсичность и низкую биодоступность химиопрепаратов (например, биодоступность ломира - всего 16-18 проц.), целесообразно комбинировать умеренные их дозы с фитопрепаратами, например отваром кордицепов или экстрактом гуараны.

Заключение

Последнее десятилетие ХХ века, названное ВОЗ "декадой мозга", несомненно, может записать в свой актив существенное улучшение лечебно-диагностических возможностей при РС. Рассеянный склероз превратился из инкурабельного в управляемое заболевание. Настойчивые мероприятия по реабилитации и социальной адаптации способствуют к повышению уровня здоровья и улучшению качества жизни. Важна осознанная активная позиция самого больного и его окружения: "Хочешь - будь себе болезнь, хочешь - будь себе лекарство".

С.-Петербург.
Профессор Владимир ГОЛОВКИН,
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии.